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उच्च स्तर पर DACT2 प्रोटीन IPF माउस मॉडल में फेफड़े के निशान को कम करता है

DACT2 नामक एक प्रोटीन ने चूहों के मॉडल में फेफड़े के निशान के लक्षणों को कम किया आइडियोपैथिक पलमोनेरी फ़ाइब्रोसिस (आईपीएफ), शोधकर्ताओं ने बताया।

कोशिकाओं में परीक्षणों में, DACT2 को ग्लाइकोलाइसिस को दबाकर काम करने के लिए पाया गया, एक ऊर्जा-उत्पादक चयापचय प्रक्रिया जो मायोफिब्रोब्लास्ट्स में अतिसक्रिय होती है, IPF में अतिरिक्त निशान ऊतक निर्माण में शामिल कोशिकाएं।

शोधकर्ताओं के अनुसार, ये निष्कर्ष IPF उपचारों के लिए औषधीय लक्ष्य के रूप में DACT2 की क्षमता का समर्थन करते हैं।

द स्टडी, “DACT2 फेफड़े के मायोफिब्रोब्लास्ट्स में ग्लाइकोलाइसिस को दबाकर पल्मोनरी फाइब्रोसिस से बचाता है,” में प्रकाशित किया गया था इंटरनेशनल जर्नल ऑफ बायोलॉजिकल मैक्रोमोलेक्यूल्स.

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प्रोटीन को ऊतक की चोट और मरम्मत में आवश्यक भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है

मायोफिब्रोब्लास्ट बाह्य मैट्रिक्स (ईसीएम) के घटकों का उत्पादन करते हैं, जिसमें प्रोटीन कोलेजन भी शामिल है जो कोशिकाओं को घेरता है और उनका समर्थन करता है, और वे ऊतक की मरम्मत में भूमिका निभाते हैं। आईपीएफ में, ये कोशिकाएं बहुत अधिक ईसीएम का उत्पादन करती हैं, जिससे फेफड़ों में अत्यधिक ऊतक खराब हो जाते हैं और रोगियों के लिए सांस लेना मुश्किल हो जाता है।

DACT2 एक प्रोटीन है जिसकी ऊतक चोट और मरम्मत में आवश्यक भूमिका होती है। हालाँकि, IPF में इसकी भूमिका काफी हद तक अज्ञात है।

“हमने पल्मोनरी फाइब्रोसिस के विकास में DACT2 की भूमिका और DACT2 से संबंधित सिग्नलिंग मार्गों को लक्षित करने की चिकित्सीय क्षमता की जांच करने का लक्ष्य रखा है,” शोधकर्ताओं ने लिखा।

रासायनिक ब्लोमाइसिन का उपयोग करके चूहों में फेफड़े के फाइब्रोसिस को प्रेरित किया गया, जिससे स्वस्थ नियंत्रण चूहों की तुलना में DACT2 के स्तर में उल्लेखनीय कमी आई।

आईपीएफ शामिल करने के दस दिनों के बाद, कुछ चूहों के फेफड़े एक हानिरहित वायरस के संपर्क में आ गए, जिसमें DACT2 को अधिक उत्पादन करने के लिए आनुवंशिक निर्देश थे, और अन्य को खाली नियंत्रण वायरस के लिए।

DACT2-उपचारित चूहों से फेफड़ों के ऊतकों में, कोलेजन, अल्फा-एसएमए और हाइड्रॉक्सीप्रोलाइन सहित फाइब्रोसिस के लिए मार्कर अनुपचारित आईपीएफ चूहों की तुलना में काफी कम थे।

इन परिणामों को मान्य करने के लिए, टीम ने दिखाया कि DACT2 अतिउत्पादन ने TGF-बीटा के संपर्क से प्रेरित एक अन्य IPF माउस मॉडल में फेफड़े के फाइब्रोसिस की गंभीरता को भी कम कर दिया, जो एक सिग्नलिंग प्रोटीन है जो मायोफिब्रोब्लास्ट वृद्धि और पल्मोनरी फाइब्रोसिस में निशान ऊतक के जमाव को बढ़ाता है।

साथ में, इन परिणामों ने सुझाव दिया कि “DACT2 ने ब्लोमाइसिन-प्रेरित पल्मोनरी फाइब्रोसिस पर चिकित्सीय प्रभाव डाला लाइव“जीवित जानवरों में अर्थ, टीम ने लिखा।

टीजीएफ-बीटा फाइब्रोब्लास्ट्स को उत्तेजित करता है – संयोजी ऊतक में पाए जाने वाले सबसे आम सेल प्रकार – मायोफिब्रोब्लास्ट्स में बदलने, या अंतर करने के लिए।

एक मानव फ़ाइब्रोब्लास्ट सेल लाइन में, TGF-बीटा उत्तेजना के जवाब में DACT2 का उत्पादन गिरा। इसके विपरीत, DACT2 के अधिक उत्पादन ने TGF-बीटा सिग्नलिंग को दबा दिया और साथ ही, कोलेजन और अल्फा-SMA के बढ़े हुए उत्पादन को अवरुद्ध कर दिया। इसी तरह के परिणाम एक माउस फाइब्रोब्लास्ट सेल लाइन का उपयोग करके देखे गए।

कार्य DACT2 में आगे पल्मोनरी फाइब्रोसिस अनुसंधान का समर्थन करता है

उभरते प्रमाण बताते हैं कि ग्लाइकोलाइसिस – चयापचय प्रक्रिया जो कोशिकाओं को शक्ति प्रदान करने के लिए ग्लूकोज (रक्त शर्करा) को रासायनिक ऊर्जा में परिवर्तित करती है – आईपीएफ प्रगति के दौरान फेफड़े के मायोफिब्रोब्लास्ट में प्रमुख चयापचय मार्ग है।

टीजीएफ-बीटा उत्तेजना ने कोशिकाओं में ग्लूकोज तेज और एटीपी के इंट्रासेल्युलर स्तरों में उल्लेखनीय वृद्धि की, ग्लूकोज चयापचय द्वारा उत्पन्न रासायनिक ऊर्जा अणु। इन परिणामों ने “फेफड़ों के मायोफिब्रोब्लास्ट्स में ग्लाइकोलिसिस की वृद्धि” की पुष्टि की, टीम ने लिखा।

ग्रेटर DACT2 उत्पादन ने फेफड़े के मायोफिब्रोब्लास्ट्स में ग्लाइकोलाइसिस को दबा दिया। यह लैक्टेट के स्तर को भी कम करता है, ग्लाइकोलिसिस का एक मेटाबोलाइट, दोनों अंदर और बाहर कोशिकाओं।

डीएसीटी2 के जवाब में लैक्टेट पैदा करने वाले एंजाइम एलडीएचए के स्तर में गिरावट से लैक्टेट के निचले स्तर की व्याख्या की गई, “यह दर्शाता है कि डीएसीटी2 फाइब्रोटिक को रोक सकता है। [features] संभवतः एलडीएचए को विनियमित करके फेफड़े के फाइब्रोब्लास्ट्स,” शोधकर्ताओं ने लिखा।

इन निष्कर्षों की पुष्टि एलडीएचए के अधिक उत्पादन से हुई, जिसने फाइब्रोसिस मार्करों के डीएसीटी2-मध्यस्थता दमन को रोका, और यह प्रदर्शित किया कि “एलडीएचए को डाउनरेगुलेट करके डीएसीटी2 ने फेफड़ों के मायोफिब्रोब्लास्ट भेदभाव को रोक दिया।”

अंत में, टीम ने दिखाया कि DACT2 ने लाइसोसोम में गिरावट को बढ़ाकर LDHA के स्तर को कम किया है, कोशिकाओं के भीतर की संरचनाएं जहां क्षतिग्रस्त या अनावश्यक अणुओं को तोड़ा जाता है और पुनर्नवीनीकरण किया जाता है।

“ये परिणाम पल्मोनरी फाइब्रोसिस और अन्य पुरानी फेफड़ों के विकारों में DACT2 की लाभकारी भूमिका के लिए सबूत प्रदान करते हैं,” वैज्ञानिकों ने लिखा, “DACT2 IPF उपचार के लिए एक नया लक्ष्य हो सकता है।”

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