एफडीए पैनल: अनुमोदन के उल्लंघन को बर्दाश्त करना ‘खतरनाक मिसाल’ कायम करेगा

अंतिम एफडीए अनुमोदन के लिए एक अभूतपूर्व प्रतीक्षा दो अनाथ लिंफोमा दवाओं के लिए कम से कम थोड़ी देर तक चलेगी, क्योंकि एजेंसी निर्णय लेती है कि देरी को कैसे समाप्त किया जाए और उन्हें दोबारा होने से कैसे रोका जाए।

डाइहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेज़ इनहिबिटर प्रालाट्रेक्सेट (फ़ोलोटिन) को 2009 में और हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ (एचडीएसी) इनहिबिटर बेलिनोस्टैट (बेलीओडैक) को 2014 में त्वरित मंजूरी मिली, दोनों ही रिलैप्स्ड/रेफ्रैक्टरी पेरीफेरल टी-सेल लिंफोमा (पीटीसीएल) वाले वयस्कों के लिए थे। जैसा कि अक्सर त्वरित अनुमोदन के लिए किया जाता है, दोनों दवाओं को वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) के प्राथमिक समापन बिंदु के साथ छोटे एकल-हाथ परीक्षणों के आधार पर सशर्त अनुमोदन प्राप्त हुआ, जो दोनों अध्ययनों में 26-27% था। अंतिम अनुमोदन एक या अधिक पुष्टिकरण नैदानिक ​​​​परीक्षणों पर निर्भर था।

कई देरी के बाद, एक्रोटेक बायोफार्मा अब फरवरी 2030 तक दोनों दवाओं को शामिल करते हुए तीसरे चरण के मल्टी-आर्म परीक्षण को पूरा करने की उम्मीद कर रहा है।

के सदस्यों को स्थिति पर एफडीए को मार्गदर्शन प्रदान करने का काम सौंपा गया ऑन्कोलॉजिकल औषधि सलाहकार समिति (ओडीएसी) आधे दिन की प्रस्तुतियों और पूछताछ के दौरान उन्होंने जो कुछ सुना, उसके बारे में मिश्रित भावनाएँ व्यक्त कीं। एक ओर, वे लगभग सार्वभौमिक रूप से सहमत थे कि त्वरित अनुमोदन के बाद से देरी अस्वीकार्य है, चाहे स्पष्टीकरण कुछ भी हो। हालाँकि, वे उस बीमारी के लिए एक दवा को वापस लेने की संभावना को लेकर भी असहज थे, दो की तो बात ही छोड़ दें, जिसके इलाज के विकल्प पहले से ही सीमित हैं।

“अनुमोदन के बाद पुष्टिकरण परीक्षणों में देरी के संदर्भ में, और क्या नैदानिक ​​​​लाभ को सत्यापित करने की वर्तमान योजना उचित है … मुझे लगता है कि सलाहकार समिति की सर्वसम्मति यह है कि हमें प्राप्त करने में बहुत लंबी देरी के बारे में महत्वपूर्ण चिंताएं हैं ये पुष्टिकरण अध्ययन चल रहे हैं,” पोर्टलैंड में ओरेगॉन हेल्थ एंड साइंस यूनिवर्सिटी में नाइट कैंसर इंस्टीट्यूट के एमडी, ओडीएसी के कार्यकारी अध्यक्ष एंडी चेन ने कहा। “मुझे लगता है कि हमें खुराक के बारे में चिंता है और क्या ये करने के लिए उपयुक्त अध्ययन हैं या नहीं, क्या टी-सेल लिंफोमा के सबसेट में एक अतिरिक्त अध्ययन होना चाहिए।”

उन्होंने आगे कहा, “हम चाहते हैं कि एफडीए और प्रायोजक अगले 7 वर्षों की प्रतीक्षा करने के बजाय कम अध्ययन को पूरा करने के अन्य संभावित तरीकों के बारे में रणनीति बनाएं, जो अनिवार्य रूप से प्रालैट्रेक्सेट की प्रारंभिक मंजूरी से 20 वर्ष होंगे।”

चेन ने आगे कहा, प्रालैट्रेक्सेट और बेलिनोस्टेट को त्वरित मंजूरी मिलने के बाद से अनुमोदन परिदृश्य बदल गया है। विशेष रूप से, एफडीए को अब यह आवश्यक है कि त्वरित अनुमोदन से पहले प्रायोजक के पास पुष्टिकरण अध्ययन चल रहा हो। अकेले उस बदलाव से अंतिम अनुमोदन की समय-सीमा को 4 साल (7.3 से 3.1 तक) कम कर दिया गया है।

कुछ उत्तर

प्रक्रिया को तेजी से कैसे आगे बढ़ाया जाए, इस बारे में समिति की कुछ सिफारिशें थीं। एक सदस्य ने नैदानिक ​​लाभ के लिए उच्च सीमा के साथ छोटे अध्ययन आयोजित करने का सुझाव दिया, जो एक असामान्य बीमारी से जुड़े परीक्षण के लिए धन जुटाने में मदद कर सकता है।

चेन ने कहा, “यह थोड़ा मिश्रित मामला है। हमारे पास इसका कोई सीधा जवाब नहीं है।” “मैं यह नोट करना चाहूंगा कि एफडीए की इस समिति के लिए प्रश्न सामान्य ओडीएसी से अलग है। हमसे अनुमोदन को मंजूरी देने या रद्द करने के लिए नहीं कहा जा रहा है। यह एजेंडे में नहीं है।”

धीमी गति से रोगी संचय, खुराक, विषाक्तता और खुराक अनुकूलन से संबंधित मुद्दों ने कई समयसीमाओं को पूरा करने में देरी में योगदान दिया। रास्ते में एफडीए ने अतिरिक्त अध्ययन का अनुरोध किया, और बिक्री और अधिग्रहण के परिणामस्वरूप दोनों दवाओं ने एक से अधिक बार हाथ बदले।

वर्तमान प्रायोजक एक्रोटेक बायोफार्मा ने दोनों दवाओं को शामिल करते हुए दो-चरण चरण III परीक्षण आयोजित करने की योजना बनाई है। पहला चरण खुराक अनुकूलन को संबोधित करेगा, और दूसरा चरण प्रत्येक दवा और कीमोथेरेपी बनाम अकेले कीमोथेरेपी की यादृच्छिक तुलना होगी। कंपनी अक्टूबर 2025 तक पहला चरण पूरा करने का अनुमान लगा रही है। नैदानिक ​​​​लाभ अध्ययन 2 महीने बाद शुरू होगा और फरवरी 2030 तक पूरा होने की अनुमानित तारीख है, जिसमें 2 साल का फॉलो-अप भी शामिल है।

1990 में त्वरित अनुमोदन कार्यक्रम शुरू होने के बाद से प्रलाट्रेक्सेट और बेलिनोस्टैट की स्वीकृतियां सबसे लंबे समय तक लंबित रहीं। उस समय, त्वरित स्वीकृतियों की संख्या 1990 के दशक में 38 से नाटकीय रूप से बढ़कर 2010 में 121 हो गई। एफडीए द्वारा प्रस्तुत आंकड़ों के अनुसार, 2020 में अब तक 89 त्वरित स्वीकृतियां दी गई हैं। सभी त्वरित स्वीकृतियों में ऑन्कोलॉजी का हिस्सा 60% है।

187 त्वरित अनुमोदनों में से, 65 चालू हैं और 96 पारंपरिक अनुमोदन की ओर बढ़ गए हैं, त्वरित अनुमोदन के बाद औसतन 3.1 वर्ष। त्वरित अनुमोदन के बाद औसतन 4.1 वर्ष में 26 बार संकेत वापस लिए गए हैं। चल रहे ऑन्कोलॉजी त्वरित अनुमोदन में से 80% से अधिक 5 साल से कम समय से चल रहे हैं।

अमेरिका अन्य देशों के त्वरित या त्वरित अनुमोदन के दृष्टिकोण से सीख सकता है। इंग्लैंड, यूरोपीय संघ, ऑस्ट्रेलिया और स्विट्जरलैंड में शीघ्र अनुमोदन के लिए नवीनीकरण प्रक्रिया है। स्विट्ज़रलैंड में शीघ्र अनुमोदन की अधिकतम सीमा 2 वर्ष है और ऑस्ट्रेलिया में 6 वर्ष की सीमा है।

‘खतरनाक मिसाल’

पिछले साल के अंत में, कांग्रेस ने खाद्य और औषधि सर्वग्राही सुधार अधिनियम पारित किया, जिससे एफडीए को त्वरित अनुमोदन को अंतिम अनुमोदन की ओर ले जाने के लिए अतिरिक्त उपकरण दिए गए। एफडीए को अब प्रायोजकों से त्वरित अनुमोदन देने से पहले पुष्टिकरण परीक्षणों की आवश्यकता हो सकती है। प्रायोजकों को द्विवार्षिक प्रगति रिपोर्ट प्रस्तुत करनी होगी, और उन दवाओं के लिए एक सुव्यवस्थित वापसी प्रक्रिया बनाई गई है जो नैदानिक ​​​​लाभ को सत्यापित नहीं करती है।

प्रायोजक के लिए बोलते हुए, चार्लोट्सविले में वर्जीनिया यूनिवर्सिटी कॉम्प्रिहेंसिव कैंसर सेंटर के लिम्फोमा विशेषज्ञ ओवेन ए. ओ’कॉनर, एमडी, पीएचडी, ने पीटीसीएल के लिए संभावित उपचारों के मूल्यांकन के लिए तार्किक मुद्दों पर जोर दिया।

उन्होंने कहा, “संयुक्त राज्य अमेरिका में प्रति वर्ष लगभग 10,000 से 15,000 मामले होते हैं।” “यहां तक ​​कि सबसे सामान्य उपप्रकार में भी प्रति वर्ष केवल 2,000 से 3,000 मामले हो सकते हैं। संयुक्त राज्य अमेरिका में लगभग 15,000 मेडिकल ऑन्कोलॉजिस्ट हैं, इसलिए इसका मतलब है कि प्रत्येक ऑन्कोलॉजिस्ट वर्ष में लगभग एक बार पीटीसीएल का मामला देखने की उम्मीद कर सकता है, यदि मामले थे समान रूप से फैलाओ।”

ओ’कॉनर ने आगे कहा, पीटीसीएल उल्लेखनीय रूप से विषम है। 2022 विश्व स्वास्थ्य संगठन वर्गीकरण प्रणाली ने पीटीसीएल के 36 विशिष्ट उपप्रकारों को मान्यता दी, जिनमें कई निष्क्रिय उपप्रकार शामिल हैं।

उन्होंने कहा, “पीटीसीएल के अधिकांश रूपों को अत्यधिक आक्रामक रोग माना जाता है।” “संक्षेप में, पीटीसीएल 36 अनाथ रोग हैं जिन्हें एक अनाथ रोग के अंतर्गत रखा गया है। ये सभी विशेषताएं नैदानिक ​​परीक्षणों के संचालन को, यादृच्छिक नैदानिक ​​​​परीक्षणों की तो बात ही छोड़ दें, अत्यधिक कठिन बनाती हैं।”

ओ’कॉनर ने कहा, “महत्वपूर्ण बात यह है कि फ्रंटलाइन पारंपरिक कीमोथेरेपी कार्यक्रम अत्यधिक प्रभावी नहीं हैं, और देखभाल का कोई एकीकृत मानक नहीं है।” “CHOP-आधारित कीमोथेरेपी इसे अक्सर देखभाल का मानक माना जाता है। सीएचओपी को आक्रामक बी-सेल दुर्दमता वाले रोगियों में विकसित किया गया था, इसलिए यह एक मौलिक रूप से अलग बीमारी है।”

उन्होंने कहा, बी-सेल लिंफोमा के विपरीत, पीटीसीएल के परिणाम खराब रहते हैं।

बैठक में एफडीए और ओडीएसी प्रतिभागियों ने पीटीसीएल में अपूरित चिकित्सीय आवश्यकता को स्वीकार किया, लेकिन कई प्रतिभागियों ने संदेह व्यक्त किया कि देरी के इतिहास को देखते हुए, एक्रोटेक वर्तमान समयसीमा में पुष्टिकरण प्रक्रिया को पूरा कर सकता है।

निदेशक, एमडी, रिचर्ड पाज़दुर ने कहा, “इस दवा का विकास, एक बेहतर शब्द की कमी के कारण और अत्यधिक आलोचनात्मक न होने के कारण, मान लीजिए कि सबऑप्टिमल है, और मैं यहां अन्य शब्दों के बजाय सबऑप्टिमल का उपयोग करके दयालु हो रहा हूं।” एफडीए के सेंटर फॉर ऑन्कोलॉजी एक्सीलेंस का। “मैं वर्षों बाद नकारात्मक परीक्षण के साथ यहां वापस नहीं आना चाहता और उसी स्थिति में नहीं रहना चाहता।”

“चूंकि यह दवा विकसित नहीं हुई है, क्या कंपनी के पास नैदानिक ​​​​लाभ के निर्धारण के लिए अधिक मजबूत कार्यक्रम हो सकता है?” पज़दुर ने जारी रखा। “दो परीक्षण करें, एक पुनरावर्ती और दुर्दम्य सेटिंग में। यह एक बहुत ही सरल परीक्षण हो सकता है… हमने ठोस ट्यूमर में कई बार देखा है जहां बहुत कम प्रभावी उपचार हैं।”

ओडीएसी सदस्य टोनी चौएरी, बोस्टन में डाना-फ़ार्बर कैंसर इंस्टीट्यूट के एमडी, कम परोपकारी थे, उन्होंने “ऐसे आउटलेर्स के लिए एक खतरनाक मिसाल” स्थापित करने के बारे में चिंता व्यक्त की।

चौएरी ने कहा, “मुझे लगता है कि डॉ. पज़दुर विकास में ‘सबऑप्टिमल’ शब्द का उल्लेख करने में काफी दयालु थे।” “मैं शायद एक स्तर कम दयालु होऊंगा। मैं कहूंगा कि इस दवा का विकास धीमा रहा है, और यह कुछ हद तक दयालु है। इसके लिए शायद कई औचित्य रहे हैं, [but] चाहे कुछ भी हो कम से कम एक यादृच्छिक अध्ययन तो हो ही सकता था।”

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