बहुऔषध प्रतिरोधी (एमडीआर) जीवों से संक्रमण, जैसे क्लेबसिएला निमोनिया, स्यूडोमोनास एरुगिनोसा, एंटरोकोकस फेसियम, एस्चेरिचिया कोलाई (ESKAPEE रोगजनकों), स्टेफिलोकोकस ऑरियस, एंटरोबैक्टर एसपीपी।, और एसिनेटोबैक्टर बाउमानी, वैश्विक आबादी के लिए एक महत्वपूर्ण सार्वजनिक स्वास्थ्य खतरा है। हालांकि, वर्तमान में ऐसी कोई दवा उपलब्ध नहीं है जो एमडीआर जीवों का प्रभावी ढंग से विरोध कर सके।

पढाई करना: इंजीनियर पेप्टाइड PLG0206 एक चुनौतीपूर्ण रोगाणुरोधी दवा वर्ग की सीमाओं पर काबू पा लेता है। छवि क्रेडिट: क्रिस्टोफ बर्गस्टेड / शटरस्टॉक डॉट कॉम

पार्श्वभूमि

कार्बापेनम की खोज को लगभग चालीस वर्ष बीत चुके हैं। फिर भी, इन एंटीबायोटिक दवाओं की प्रभावकारिता के बावजूद, नए और प्रभावी रोगाणुरोधी एजेंटों की तत्काल आवश्यकता बनी हुई है जो एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी सूक्ष्मजीवों का प्रभावी ढंग से मुकाबला कर सकते हैं।

स्वाभाविक रूप से होने वाले रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स (एएमपी) ने कई प्रजातियों के खिलाफ आंतरिक रक्षा तंत्र का प्रदर्शन किया है। एएमपी के नैदानिक ​​विकास में कमी को उनकी विषाक्तता, सीमित . के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है विवो में गतिविधि, प्रणालीगत गतिविधि की कमी, और उप-इष्टतम फार्माकोकाइनेटिक (पीके) गुण।

हाल ही में एक और अध्ययन एक सिंथेटिक जीवाणुरोधी पेप्टाइड (PLG0206) के विकास की रिपोर्ट करता है, जिसे पहले WLBU2 के रूप में जाना जाता था। नया डिज़ाइन किया गया PLG0206 एक एमिनो एसिड पेप्टाइड है जिसमें वेलिन, आर्जिनिन और ट्रिप्टोफैन अवशेष शामिल हैं, जो अधिकतम जीवाणु झिल्ली बंधन और बातचीत और न्यूनतम विषाक्तता सुनिश्चित करते हैं। पहले के शोध ने संकेत दिया है कि PLG0206 सबसे शक्तिशाली सहित रोगजनकों के व्यापक स्पेक्ट्रम के खिलाफ प्रभावी है एस. ऑरियस बायोफिल्म और पी. aeruginosa.

अध्ययन के बारे में

वर्तमान अध्ययन ने अनुमान लगाया कि PLG0206 एमडीआर बैक्टीरिया के कारण होने वाले संक्रमण के खिलाफ प्रभावी हो सकता है। PLG0206 के सभी प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन, साथ ही संबंधित कृत्रिम परिवेशीय तथा विवो में आकलनों को भी वर्तमान अध्ययन में शामिल किया गया है। इस सबूत ने इस दावे का समर्थन किया कि यह रोगाणुरोधी यौगिक एक सक्रिय जीवाणुरोधी एजेंट था, जो उपलब्ध वाणिज्यिक और प्रयोगात्मक एंटीबायोटिक दवाओं से जुड़ी सीमाओं को पार कर सकता था।

अधिकांश पारंपरिक एंटीबायोटिक्स प्लवक की कोशिकाओं की तुलना में जीवाणु बायोफिल्म के खिलाफ अपनी प्रभावकारिता खो देते हैं। इस सीमा को ध्यान में रखते हुए, वर्तमान अध्ययन ने यह निर्धारित करने के लिए ESKAPEE रोगजनकों के एक बड़े नैदानिक ​​​​पृथक पुस्तकालय का उपयोग किया है कि क्या PLG0206 में बायोफिल्म और प्लैंकटोनिक दोनों विकास राज्यों में ग्राम पॉजिटिव और ग्राम नकारात्मक एमडीआर रोगजनकों के खिलाफ तेजी से, व्यापक स्पेक्ट्रम, जीवाणुनाशक गतिविधि है।

PLG0206 का प्राथमिक लाभ तर्कसंगत डिजाइन है जो इसे पारंपरिक एंटीबायोटिक दवाओं और एएमपी से जुड़ी कई कमियों को दूर करने में सक्षम बनाता है, जिसमें एंटी-बायोफिल्म गतिविधि और रोगजनक प्रतिरोध की कमी शामिल है।

अध्ययन के निष्कर्ष

विवो में विभिन्न पशु मॉडलों के प्रयोग से पता चला कि पीएलजी0206 एमडीआर संक्रमण के खिलाफ प्रभावी था। उदाहरण के लिए, पेरिप्रोस्थेटिक संयुक्त संक्रमण (पीजेआई) के एक बड़े पशु मॉडल ने बायोफिल्म-आधारित को कम करने में पीएलजी0206 की प्रभावशीलता का प्रदर्शन किया। एस. ऑरियस संक्रमण। इसी तरह के परिणाम uropathogenic के एक murine मॉडल में प्राप्त किए गए थे . कोलाई मूत्र पथ के संक्रमण (TUI) का इलाज PLG0206 से किया जाता है।

पशु मॉडल-आधारित प्रयोगों ने PLG0206 के प्रणालीगत और स्थानीय उपयोग के लिए कम विषाक्त प्रोफ़ाइल का भी संकेत दिया। एक बड़े खरगोश PJI पशु मॉडल अध्ययन ने बिना किसी स्पष्ट विषाक्तता के बायोफिल्म से जुड़ी गतिविधि को बनाए रखने के लिए PLG0206 की क्षमता की पुष्टि की। विशेष रूप से, सभी जानवरों ने PLG0206 के साथ एकल उपचार के बाद लंबे समय तक जीवित रहने का प्रदर्शन किया एस. ऑरियस संक्रमण।

एक murine मॉडल से पता चला कि PLG0206 का व्यवस्थित प्रशासन एंटीबायोटिक नियंत्रण की तुलना में मूत्राशय और गुर्दे दोनों में बैक्टीरिया के भार को अधिक प्रभावी ढंग से कम कर सकता है। इसके अलावा, PLG0206 को उन मनुष्यों में सुरक्षित और अच्छी तरह से सहन करने योग्य पाया गया, जिन्होंने एजेंट को अंतःशिरा (IV) प्राप्त किया था। इस नैदानिक ​​अध्ययन में रेखीय पीके गुणों का पता चला, जिसका औसत आधा जीवन 6.5 से 11.2 घंटे के बीच था, जब एकल IV खुराक के रूप में 0.05 से 1 मिलीग्राम / किग्रा तक प्रशासित किया गया था।

ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया की तुलना में, ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया में एंटीबायोटिक प्रतिरोध विकसित होने की अधिक संभावना होती है। सहज उत्परिवर्तन आवृत्ति (एसएमएफ) अध्ययनों में, उन्नत पीएलजी0206 एमआईसी मूल्यों ने संकेत दिया कि ग्राम-पॉजिटिव रोगजनकों ने सहज म्यूटेंट का उत्पादन नहीं किया; हालाँकि, यह मामला नहीं था पी. aeruginosa.

PLG0206 की इष्टतम सांद्रता को कम करने के लिए पाया गया पी. एरुगिनोसा कालोनियों को प्रभावी ढंग से, इस प्रकार सहज उत्परिवर्ती के विकास को रोकता है। दुर्भाग्य से, उपलब्ध रोगाणुरोधी कीमोथेराप्यूटिक एजेंट लगातार बायोफिल्म को खत्म करने में सक्षम नहीं हैं। वर्तमान में, वैज्ञानिक PLG0206 प्रतिरोध से जुड़े तंत्र की खोज कर रहे हैं पी. एरुगिनोसा

निष्कर्ष

PLG0206 में ESKAPEE MDR रोगाणुओं के खिलाफ व्यापक स्पेक्ट्रम और तेजी से जीवाणुनाशक गतिविधि पाई गई। इसके अलावा, यह जीवाणुनाशक एजेंट बायोफिल्म और प्लवक के विकास रूपों दोनों के खिलाफ प्रभावी पाया गया। कृत्रिम परिवेशीय तथा विवो में PLG0206 के मूल्यांकन ने इसके नैदानिक ​​विकास का समर्थन किया और चिकित्सीय एजेंटों के रूप में पेप्टाइड्स के महत्व को रेखांकित किया।

जर्नल संदर्भ:

  • हुआंग, डीबी, ब्रदर्स, केएम, मैंडेल, जेबी, और अन्य। (2022) इंजीनियर पेप्टाइड PLG0206 एक चुनौतीपूर्ण रोगाणुरोधी दवा वर्ग की सीमाओं पर काबू पाता है। एक और 17(9); e0274815. डीओआई: 10.1371/journal.pone.0274815

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