बेहतर तपेदिक उपचार की गणना | ड्रग डिस्कवरी न्यूज

डेनिस किर्श्नर ने सोचा कि बीमार लोगों की मदद करने के लिए उन्हें डॉक्टर बनने की ज़रूरत है। लेकिन जब उसने पूरे हाई स्कूल और कॉलेज में गणित के लिए योग्यता की खोज की, तो उसने सोचा कि क्या गणित बीमारी के इलाज के लिए एक अज्ञात मार्ग प्रदान कर सकता है। लॉस अलामोस नेशनल लेबोरेटरी में ग्रीष्मकालीन शोध कार्यक्रम के दौरान उन्हें अपना जवाब मिला जहां उन्होंने शरीर के भीतर एचआईवी वायरस की गतिशील बातचीत का अध्ययन करने के लिए गणितीय मॉडलिंग का इस्तेमाल किया। “मैं झुका हुआ था,” Kirschner ने कहा। “मैंने सोचा, मुझे यही करना चाहिए क्योंकि मैं वास्तव में गणित में अच्छा हूँ, लेकिन मुझे जीव विज्ञान पसंद है। इसलिए, यह मेरे लिए एक आदर्श विवाह है।

अब मिशिगन विश्वविद्यालय में कम्प्यूटेशनल इम्यूनोबायोलॉजी ऑफ ट्यूबरकुलोसिस लैब के निदेशक, किर्श्नर एक अनदेखी जीवाणु रोग पर ध्यान केंद्रित करते हुए कम यात्रा करने वाली सड़क को जारी रखते हैं। “यदि आप सड़क पर किसी से तपेदिक के बारे में पूछें, तो वे कहेंगे, ‘ओह, वह 1800 के दशक में था, है ना?'” उसने कहा। हकीकत में, तपेदिक वर्तमान में लगभग दो अरब लोगों को संक्रमित करता है – दुनिया की आबादी का एक चौथाई – 80 प्रतिशत से अधिक मामलों और मौतों के कम और मध्यम आय वाले देशों (1,2) में केंद्रित है।

विश्व स्वास्थ्य संगठन और संयुक्त राष्ट्र ने 24 मार्च को विश्व तपेदिक दिवस घोषित किया, जिस दिन 1882 में माइक्रोबायोलॉजिस्ट रॉबर्ट कोच ने तपेदिक की खोज की थी। माइकोबैक्टेरियम ट्यूबरक्यूलोसिस रोगज़नक़, जन जागरूकता बढ़ाने और रोग के उन्मूलन के लिए अनुसंधान प्रयासों को चलाने के उद्देश्य से।

Kirschner का एक ही लक्ष्य है। फुफ्फुसीय तपेदिक संक्रमण के दौरान जैविक प्रक्रियाओं का प्रतिनिधित्व करने वाले गणितीय समीकरण बनाकर, उन्होंने नए उपचारों की खोज में तेजी लाने के लिए रोग का एक नया कम्प्यूटेशनल फेफड़े का मॉडल विकसित किया। Kirschner अपने आभासी फेफड़े का उपयोग एंटीबायोटिक और वैक्सीन की जांच के लिए कर सकता है और सबसे आशाजनक लोगों की भविष्यवाणी कर सकता है, जो तपेदिक के सोने के मानक बड़े पशु मॉडल के लिए एक मूल्यवान पूरक प्रदान करता है। क्या अधिक है, उसका सिम्युलेटेड फेफड़ा कम्प्यूटेशनल अंग मॉडल के एक बड़े शरीर का हिस्सा है जो एक साथ प्रारंभिक चरण के दवा विकास में क्रांति ला सकता है।

मौजूदा तपेदिक उपचार की सीमाएं क्या हैं?

तपेदिक रोगज़नक़ मिस्र की ममियों के समय से अस्तित्व में है, और फिर भी हम अभी भी यह नहीं जानते हैं कि इसका प्रभावी ढंग से मुकाबला कैसे किया जाए। तपेदिक के लिए वर्तमान टीके में एक जीवित बैक्टीरिया होता है जो तपेदिक रोगज़नक़ का एक कमजोर चचेरा भाई है जिसका उद्देश्य संक्रमण के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रशिक्षित करना है। हालाँकि, यह टीका लगभग 100 साल पहले विकसित किया गया था, और इसकी प्रभावकारिता शून्य से 80 प्रतिशत के बीच कहीं गिरती है।

टीका आमतौर पर संयुक्त राज्य और यूनाइटेड किंगडम में प्रशासित नहीं किया जाता है क्योंकि प्रभावकारिता बहुत कम है और क्योंकि यह तपेदिक के लिए त्वचा परीक्षण में हस्तक्षेप करती है। एक दवा आहार है जो रोग को कम कर सकता है, लेकिन इसके लिए लोगों को चार एंटीबायोटिक्स लेने की आवश्यकता होती है जो छह से नौ महीनों तक उल्टी और दस्त जैसे दुष्प्रभाव पैदा कर सकते हैं। अधिकांश लोग एक एंटीबायोटिक का 10 दिन का कोर्स भी पूरा नहीं करते हैं। लोगों को इस उपचार का अनुपालन करवाना एक बड़ी चुनौती है, और यदि वे ऐसा नहीं करते हैं, तो दवा प्रतिरोध तेजी से विकसित होता है।

कम्प्यूटेशनल मॉडल तपेदिक के लिए बेहतर दवाएं विकसित करने में कैसे मदद कर सकते हैं?

तपेदिक की पहचान फेफड़े के ग्रैनुलोमा हैं, जो ट्यूमर के समान घनी संरचनाएं हैं। वे बैक्टीरिया और विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं से बने होते हैं। दवाओं को ग्रेन्युलोमा तक पहुंचने, उसमें प्रवेश करने और बैक्टीरिया को खोजने की आवश्यकता होती है, जिनमें से कई ग्रेन्युलोमा कोर में गहरे परिगलित क्षेत्रों में फंस जाते हैं। इस प्रणाली के लिए एक अच्छा छोटा पशु मॉडल नहीं है; चूहों को उनके फेफड़ों में ग्रेन्युलोमा नहीं मिलता है। खरगोश करते हैं, लेकिन खरगोश ग्रैनुलोमा का अध्ययन करने के लिए कोई प्रतिरक्षी एजेंट विकसित नहीं किए गए हैं। शोधकर्ता अमानवीय प्राइमेट्स को तपेदिक मॉडल के रूप में उपयोग करते हैं, लेकिन वे प्राप्त करने और बनाए रखने के लिए बहुत महंगे हैं। एक अध्ययन के लिए 50 बंदरों को लाना लगभग असंभव है।

कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग तालिका में क्या लाता है, डिजाइन स्थान को संकीर्ण करने की क्षमता है।
– डेनिस किर्स्चनर, मिशिगन विश्वविद्यालय

कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग तालिका में क्या लाता है, डिजाइन स्थान को संकीर्ण करने की क्षमता है। विभिन्न संयोजनों, खुराकों और समय पाठ्यक्रमों में केवल 10 दवा उम्मीदवार 10 प्राप्त कर सकते हैं¹⁷ संभव आहार, जो एक कंप्यूटर को संभालने के लिए भी बहुत अधिक है, इसलिए हमें अभी भी आहार डिजाइन मापदंडों को पहले से अनुकूलित करने की आवश्यकता है। लेकिन अनिवार्य रूप से, हम कह सकते हैं कि ये उस विशाल स्थान के भीतर सबसे आशाजनक ड्रग रेजिमेंस हैं, इसलिए यहां प्रयोगकर्ताओं को ध्यान केंद्रित करना चाहिए।

आपने तपेदिक के अपने कम्प्यूटेशनल फेफड़े के मॉडल को कैसे विकसित किया?

हम यह समझने के लिए प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को मॉडल करना चाहते थे कि कैसे एक दवा सभी संबंधित कोशिकाओं और न केवल बैक्टीरिया के बीच की गतिशीलता को प्रभावित करती है। हमने साहित्य का अध्ययन किया और तपेदिक के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के बारे में ज्ञात सब कुछ इकट्ठा करने के लिए सहयोगियों के साथ काम किया। हमने इसे सभी समीकरणों में लिखा है जो समय और स्थान के साथ विभिन्न घटकों के बीच भौतिक और रासायनिक संबंधों को ट्रैक करते हैं। यह विधि टी कोशिकाओं, मैक्रोफेज, बैक्टीरिया आदि की पूरी आबादी के औसत व्यवहार की जांच करती है। हम तब समीकरण-आधारित मॉडलिंग से कंप्यूटर एल्गोरिथम-आधारित मॉडलिंग में चले गए, जिसमें हम उन समीकरणों को कंप्यूटर कोड में अनुवादित करते हैं, जैसे कि प्रत्येक व्यक्तिगत प्रजाति के लिए “if-then” कथन। उदाहरण के लिए, यदि एक टी कोशिका एक मैक्रोफेज से मिलती है, तो यह एक साइटोकिन का स्राव कर सकती है जो उस मैक्रोफेज को बैक्टीरिया को मारने के लिए सक्रिय करता है।

फुफ्फुसीय तपेदिक के लिए एक पूरे फेफड़े के मॉडल को विकसित करने के लिए, हमने फेफड़े को शामिल करने के लिए इस दृष्टिकोण का विस्तार किया, जो रोग की साइट के रूप में कार्य करता है, लिम्फ नोड्स, जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उत्पादन करते हैं, और रक्त, जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आगे और पीछे ले जाता है। फेफड़ों में लिम्फ नोड्स (3)। हमने समीकरणों की एक प्रणाली विकसित की है जो फेफड़े के ग्रैनुलोमा, लिम्फ नोड्स और रक्त के साथ-साथ प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच होने वाली गतिशीलता के भीतर होने वाली प्रक्रियाओं का प्रतिनिधित्व करती है।

आप इस मॉडल का उपयोग क्षय रोग के लिए दवा की जांच के लिए कैसे कर सकते हैं?

हमारे सहयोगी अमानवीय प्राइमेट और खरगोश मॉडल में तपेदिक दवाओं का मूल्यांकन करते हैं और दवा के फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक गुणों पर डेटा प्रदान करते हैं और, प्राइमेट्स के लिए, ग्रेन्युलोमा पर इसका प्रभाव। हम उनमें से कुछ डेटासेट का उपयोग मॉडल को कैलिब्रेट करने के लिए करते हैं और फिर इसकी पुष्टि करने के लिए अलग-अलग डेटासेट के खिलाफ इसका परीक्षण करते हैं कि जब हम किसी दवा के तंत्र के बारे में जानकारी इनपुट करते हैं, तो मॉडल मेजबान प्रतिक्रिया के संदर्भ में सही आउटपुट देता है।

कम्प्यूटेशनल दुनिया में हम में से लगभग 20 हैं जिन्होंने विभिन्न अंगों में इस प्रकार के मॉडल बनाए हैं, और हमारा लक्ष्य उन सभी को एक साथ जोड़कर एक डिजिटल मानव जुड़वा बनाना है।
– डेनिस किर्स्चनर, मिशिगन विश्वविद्यालय

एक बार जब हम मॉडल को इस तरह से मान्य कर लेते हैं, तो हम इसका उपयोग ड्रग रेजिमेंस के बारे में कई सवालों का पता लगाने के लिए कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, हमने हाल ही में मानक और नए तपेदिक एंटीबायोटिक दवाओं के विभिन्न नियमों को स्क्रीन करने के लिए मॉडल का इस्तेमाल किया और उन लोगों की पहचान की जो बैक्टीरिया को सबसे तेज़ी से खत्म कर देते थे, जिन्हें हमने सबसे प्रभावी होने की भविष्यवाणी की थी। हमारे सहयोगी ने तब अमानवीय प्राइमेट्स में दवाओं का परीक्षण किया और देखा कि हमने सबसे अच्छा प्रदर्शन करने वाले रेजिमेंस की सफलतापूर्वक भविष्यवाणी की थी रहना.

आपका मॉडल अन्य अंगों के लिए कितना अनुकूल है?

यह फेफड़ा विशिष्ट है, लेकिन हम इसे फेफड़े के कैंसर, क्रोनिक ऑब्सट्रक्टिव पल्मोनरी डिजीज और COVID-19 जैसे अन्य श्वसन रोगों का अध्ययन करने के लिए अनुकूलित कर सकते हैं। मैं फुफ्फुस व्यक्ति बनना चाहता हूं और अन्य शोधकर्ताओं के साथ काम करना चाहता हूं जो गुर्दे या हृदय या मस्तिष्क के लोग हैं। कम्प्यूटेशनल दुनिया में हम में से लगभग 20 लोग हैं जिन्होंने विभिन्न अंगों में इस प्रकार के मॉडल बनाए हैं, और हमारा लक्ष्य डिजिटल मानव जुड़वां बनाने के लिए उन सभी को एक साथ जोड़ना है। जब फोर्ड ने पहली कार का निर्माण किया, तो यह एक क्लंकर थी, लेकिन यह चलती थी, और अब हमारे पास मर्सिडीज-बेंज है। इसी तरह, हम एक मॉडल टी के साथ शुरुआत करेंगे और अपना रास्ता बनाएंगे। हम विभिन्न घटकों को कुछ नट और बोल्ट के साथ जोड़ सकते हैं, और समय के साथ, हमारे डिजिटल ट्विन को मर्सिडीज में बदल सकते हैं।

इस साक्षात्कार को स्पष्टता के लिए संघनित और संपादित किया गया है।

संदर्भ

1. रोग के नियंत्रण और रोकथाम के लिए सेंटर। डीजीएचटी-टीबी फैक्ट शीट। पर .
2. विश्व स्वास्थ्य संगठन। तपेदिक तथ्य पत्रक। पर .
3. जोस्लिन, एलआर, लिंडरमैन, जेजे, और किर्श्नर, डीई का एक वर्चुअल होस्ट मॉडल माइकोबैक्टेरियम ट्यूबरक्यूलोसिस संक्रमण प्रारंभिक प्रतिरक्षा घटनाओं को संक्रमण के परिणामों की भविष्यवाणी के रूप में पहचानता है। जे थोर बायोल 539111042 (2022)।