ER-phagy में शामिल दोषपूर्ण प्रोटीन neurodegenerative रोगों का कारण बन सकता है

हमारी कोशिकाओं को झिल्लीदार नलियों और जेबों की एक प्रणाली द्वारा पार किया जाता है जिसे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) कहा जाता है। यह बायोमोलेक्युलस के उत्पादन के लिए महत्वपूर्ण है और लगातार निर्मित और निम्नीकृत होता है। गिरावट, जिसे ER-phagy के रूप में जाना जाता है, को प्रोटीन ubiquitin द्वारा बढ़ावा दिया जाता है, जो कोशिका में कई प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है। यदि ER-phagy में शामिल प्रोटीन दोषपूर्ण हैं, तो neurodegenerative रोग परिणाम देते हैं। गोएथ यूनिवर्सिटी फ्रैंकफर्ट (एम्थेरा रिसर्च क्लस्टर के हिस्से के रूप में) और जेना यूनिवर्सिटी अस्पताल के नेतृत्व में एक अंतरराष्ट्रीय शोध दल द्वारा इसकी खोज की गई है और प्रसिद्ध पत्रिका नेचर में दो पत्रों में प्रकाशित किया गया है।

जेबों, ट्यूबों और थैली जैसी झिल्ली संरचनाओं की एक उलझन मनुष्यों, जानवरों, पौधों और कवक की कोशिकाओं के माध्यम से चलती है: एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम, या संक्षेप में ईआर। ईआर में, प्रोटीन का निर्माण किया जाता है, उनकी त्रि-आयामी संरचना में मोड़ा जाता है और संशोधित किया जाता है, लिपिड और हार्मोन उत्पन्न होते हैं और कोशिका में कैल्शियम सांद्रता नियंत्रित होती है। इसके अलावा, ईआर सेलुलर ट्रांसपोर्ट सिस्टम के लिए आधार बनाता है, इंट्रासेल्युलर डिस्पोजल के लिए मिसफॉल्ड प्रोटीन को फीड करता है और सेल में प्रवेश करने वाले विषाक्त पदार्थों को हानिरहित बनाता है।

इसके कई कार्यों को देखते हुए, ईआर को लगातार रीमॉडेल किया जा रहा है। ईआर-फागी (मोटे तौर पर “ईआर का स्व-पाचन”) नामक एक प्रक्रिया ईआर गिरावट के लिए जिम्मेदार है। शामिल सिग्नल प्राप्त करने वाले प्रोटीन का एक समूह है – रिसेप्टर्स – जो ईआर के झिल्ली वक्रता के लिए ज़िम्मेदार हैं और इस प्रकार सेल में इसके कई रूपों के लिए जिम्मेदार हैं। ईआर-फागी में, रिसेप्टर्स ईआर पर विशिष्ट साइटों पर जमा होते हैं और झिल्ली वक्रता को इस हद तक बढ़ाते हैं कि, परिणामस्वरूप, ईआर का हिस्सा गला घोंट दिया जाता है और सेलुलर रीसाइक्लिंग संरचनाओं (ऑटोफैगोसोम) द्वारा इसके घटक भागों में टूट जाता है।

सेल कल्चर प्रयोगों, जैव रासायनिक और आणविक जैविक अध्ययनों में, और कंप्यूटर सिमुलेशन द्वारा, गोएथे विश्वविद्यालय फ्रैंकफर्ट के प्रोफेसर इवान डिकिक के नेतृत्व में वैज्ञानिक टीम ने सबसे पहले झिल्ली वक्रता रिसेप्टर FAM134B का परीक्षण किया और प्रदर्शित किया कि ubiquitin FAM134B प्रोटीन के समूहों के गठन को बढ़ावा देता है और स्थिर करता है। ईआर झिल्ली। इस प्रकार, सर्वव्यापी ईआर-फागी ड्राइव करता है। दिकिक बताते हैं: “यूबिक्विटिन FAM134B क्लस्टर को और अधिक स्थिर बनाता है और इन साइटों पर ER को और अधिक उभारता है। मजबूत झिल्ली वक्रता तब क्लस्टर के आगे स्थिरीकरण की ओर ले जाती है और, इसके अलावा, अतिरिक्त झिल्ली वक्रता प्रोटीन को आकर्षित करती है। इसलिए इसका प्रभाव सर्वव्यापी आत्म-मजबूत है।” शोधकर्ता सुपर-हाई रेजोल्यूशन माइक्रोस्कोपी का उपयोग करके क्लस्टर गठन का पता लगाने में भी सक्षम थे।

इस कार्य को पूरा करने के लिए, सर्वव्यापी FAM134B प्रोटीन के भाग के आकार को बदलता है। यह सर्वव्यापकता का एक और पहलू है जो सभी अलग-अलग सेल कार्यों को काम करने के लिए लगभग अविश्वसनीय कार्यों का प्रदर्शन करता है।”

प्रोफेसर इवान डिकिक, गोएथे विश्वविद्यालय फ्रैंकफर्ट

दोषपूर्ण FAM134B प्रोटीन के परिणामस्वरूप होने वाली बीमारियों से ER-phagy का महत्व प्रदर्शित होता है। जेना विश्वविद्यालय अस्पताल के प्रोफेसर क्रिश्चियन हुबनेर के नेतृत्व में एक टीम ने पहले FAM134B जीन में उत्परिवर्तन की पहचान की, जिसके कारण एक बहुत ही दुर्लभ वंशानुगत संवेदी और स्वायत्त न्यूरोपैथी (HSAN) होता है, जिसमें संवेदी तंत्रिकाएं मर जाती हैं। नतीजतन, रोगी दर्द और तापमान को सही ढंग से महसूस करने में असमर्थ होते हैं, जिससे गलत तनाव या चोटों पर ध्यान नहीं दिया जा सकता है और पुराने घावों में विकसित हो सकता है। जेना यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल और गोएथे यूनिवर्सिटी फ्रैंकफर्ट FAM134B के बीच लंबे समय से चले आ रहे सहयोग में ER-phagy के लिए पहले रिसेप्टर के रूप में पहचान की गई थी।

ARL6IP1 नामक एक अन्य झिल्ली वक्रता प्रोटीन में उत्परिवर्तन एक समान न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार का कारण बनता है जो पैरों में मांसपेशियों की सख्तता (स्पैस्टिसिटी) के साथ संवेदी दोष को जोड़ता है। क्रिश्चियन हबनर और इवान डिकिक के नेतृत्व वाली वैज्ञानिक टीम ने अब पहचान की है कि ARL6IP1 ER-phagy मशीनरी से भी संबंधित है और ER-phagy के दौरान भी सर्वव्यापी है।

क्रिश्चियन हबनर बताते हैं: “चूहों में जिनके पास ARL6IP1 प्रोटीन नहीं है, हम देख सकते हैं कि ईआर वस्तुतः कोशिकाओं की उम्र के रूप में फैलता है और पतित होता है। इससे मिसफोल्डेड प्रोटीन या प्रोटीन क्लंप का संचय होता है, जो अब में निपटाया नहीं जाता है। नतीजतन, विशेष रूप से तंत्रिका कोशिकाएं, जो शरीर की अन्य कोशिकाओं की तरह जल्दी से नवीनीकृत नहीं होती हैं, मर जाती हैं, जिससे प्रभावित रोगियों और आनुवंशिक रूप से संशोधित चूहों में नैदानिक ​​लक्षण पैदा होते हैं। हम अपने डेटा से परिकल्पना करते हैं कि दो झिल्ली वक्रता रिसेप्टर्स FAM134B और ARL6IP1 ईआर-फागी के दौरान मिश्रित क्लस्टर बनाते हैं और ईआर के सामान्य आकार और कार्य को नियंत्रित करने के लिए एक-दूसरे पर निर्भर करते हैं। न्यूरॉन्स के साथ-साथ अन्य सेल प्रकारों में ईआर-फागी की भूमिका को पूरी तरह से स्वीकार करने के लिए अतिरिक्त काम की आवश्यकता होगी।”

कुल मिलाकर, हालांकि, अनुसंधान टीमों ने ER-phagy को समझने की दिशा में एक निर्णायक कदम उठाया है, डिकिक आश्वस्त है: “अब हम बेहतर समझते हैं कि कोशिकाएं अपने कार्यों को कैसे नियंत्रित करती हैं और इस प्रकार कुछ ऐसा बनाती हैं जिसे हम सेलुलर होमियोस्टेसिस कहते हैं। जीव विज्ञान में, यह ज्ञान आकर्षक अंतर्दृष्टि की अनुमति देता है। हमारी कोशिकाओं की अविश्वसनीय उपलब्धियां, और चिकित्सा के लिए रोगों को समझना, समय पर उनका निदान करना और नए उपचार विकसित करके रोगियों की मदद करना आवश्यक है।”